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上传时间:2016-04-12 17:54:15

现在药物化学常常遇到的一种情况是:通过生物学实验能确定化合物和靶标蛋白结合,但是由于缺乏复合物晶体结构,并不明确其作用方式。通过分子对接能够探索小分子配体和蛋白的具体作用方式,能很好的解释化合物产生活性的原因,并为合理地优化化合物提供指导。


现在药物化学常常遇到的一种情况是:通过生物学实验能确定化合物和靶标蛋白结合,但是由于缺乏复合物晶体结构,并不明确其作用方式。通过分子对接能够探索小分子配体和蛋白的具体作用方式,能很好的解释化合物产生活性的原因,并为合理地优化化合物提供指导。

已知的靶标蛋白是分子对接的起点。随着X-Ray 衍射和NMR 技术的发展,已经有大量的靶标蛋白的三维晶体结构被解析出来,大部分放在公开的PDB(http://www.pdb.org)数据库内。然而针对某些缺乏晶体结构的蛋白,可以通过同源模建来构建靶标的三维结构。

得到蛋白的晶体结构后并不能直接用于分子对接。实际上,在蛋白的解析过程中经常会有各种各样的错误,比如原子的缺失、蛋白的二级序列和三维结构不能对应等等,这些都会影响对接的准确性,特别是当这些错误出现在配体的结合口袋内时。因此,在对接前必须对这些错误进行更正,特别是处于配体结合口袋内的错误。无论是X-Ray 还是NMR 都只能确定重原子的位置而没有氢原子的位置信息。在对接前就需要先进行加氢质子化,标示局部电性,这样才能用于对接。

准备蛋白结构后需要寻找药物分子结合的活性位点。蛋白表面的拓扑非常复杂、多样,物理化学性质也异常多样化,究竟哪些位点才是小分子药物结合的位置,并能抑制或激活蛋白的活性呢?实际上针对靶标蛋白必然有一些相应的研究和其生物学功能的注释。在大多数情况下,蛋白也是通过结合天然的配体(大分子或小分子)来发挥其生物学功能。这些天然配体的结合位点很可能就是其抑制剂或激动剂的结合位点。如果缺少这些相应的生物学注释,也可以借助于计算分析,从拓扑、物化性质等多个角度来考察蛋白表面,找到合适的结合位点,并和实验信息相结合,最后确定活性位点。

众所周知,蛋白—配体相互作用过程中,存在诱导契合效应,即蛋白和配体都具有一定的柔性,结合过程中其构象都会发生相应的变化。一个比较准确的对接必须考虑到受体和配体的柔性。X-Ray 或NMR 解析的结构都是在一定的环境中、某一时刻的结构,然而蛋白并非处于一直不变的状态。所以精细的对接必须考虑到残基的柔性!现在的软件工具虽然很多都宣称可以进行受体柔性对接,但是方法上都有比较大的局限性,可能只是通过力场优化等方法进行侧链的构象优化。我们可以通过计算机模拟的方法考察蛋白可能存在的几种不同的构象,通过这些构象作为对接的起点能更多的考虑蛋白的柔性。

另一个柔性是配体的柔性。尽管在对接过程中软件会自动的考虑配体的柔性,比如旋转一些可旋转键。但是这种构象的产生也是比较有限的,比如无法充分考虑到饱和环的构象。我们可以通过构象搜索、饱和环构象搜索等方法尽可能的遍历配体的优势构象来作为对接的构象库,从而提高准确性!

对接后一般通过结合自由能的打分来进行排序。可能每个配体有多种的结合构象,我们通过综合的评价方法来挑选最有可能的结合模式,比如结合自由能的打分、分子的应力能等,并且通过人为的判断挑选来找到真正合理的结合方式。


服务介绍:

现在药物化学常常遇到的一种情况是:通过生物学实验能确定化合物和靶标蛋白结合,但是由于缺乏复合物晶体结构,并不明确其作用方式。通过分子对接能够探索小分子配体和蛋白的具体作用方式,能很好的解释化合物产生活性的原因,并为合理地优化化合物提供指导。

已知的靶标蛋白是分子对接的起点。随着X-Ray 衍射和NMR 技术的发展,已经有大量的靶标蛋白的三维晶体结构被解析出来,大部分放在公开的PDB(http://www.pdb.org)数据库内。然而针对某些缺乏晶体结构的蛋白,可以通过同源模建来构建靶标的三维结构。

得到蛋白的晶体结构后并不能直接用于分子对接。实际上,在蛋白的解析过程中经常会有各种各样的错误,比如原子的缺失、蛋白的二级序列和三维结构不能对应等等,这些都会影响对接的准确性,特别是当这些错误出现在配体的结合口袋内时。因此,在对接前必须对这些错误进行更正,特别是处于配体结合口袋内的错误。无论是X-Ray 还是NMR 都只能确定重原子的位置而没有氢原子的位置信息。在对接前就需要先进行加氢质子化,标示局部电性,这样才能用于对接。

准备蛋白结构后需要寻找药物分子结合的活性位点。蛋白表面的拓扑非常复杂、多样,物理化学性质也异常多样化,究竟哪些位点才是小分子药物结合的位置,并能抑制或激活蛋白的活性呢?实际上针对靶标蛋白必然有一些相应的研究和其生物学功能的注释。在大多数情况下,蛋白也是通过结合天然的配体(大分子或小分子)来发挥其生物学功能。这些天然配体的结合位点很可能就是其抑制剂或激动剂的结合位点。如果缺少这些相应的生物学注释,也可以借助于计算分析,从拓扑、物化性质等多个角度来考察蛋白表面,找到合适的结合位点,并和实验信息相结合,最后确定活性位点。

众所周知,蛋白—配体相互作用过程中,存在诱导契合效应,即蛋白和配体都具有一定的柔性,结合过程中其构象都会发生相应的变化。一个比较准确的对接必须考虑到受体和配体的柔性。X-Ray 或NMR 解析的结构都是在一定的环境中、某一时刻的结构,然而蛋白并非处于一直不变的状态。所以精细的对接必须考虑到残基的柔性!现在的软件工具虽然很多都宣称可以进行受体柔性对接,但是方法上都有比较大的局限性,可能只是通过力场优化等方法进行侧链的构象优化。我们可以通过计算机模拟的方法考察蛋白可能存在的几种不同的构象,通过这些构象作为对接的起点能更多的考虑蛋白的柔性。

另一个柔性是配体的柔性。尽管在对接过程中软件会自动的考虑配体的柔性,比如旋转一些可旋转键。但是这种构象的产生也是比较有限的,比如无法充分考虑到饱和环的构象。我们可以通过构象搜索、饱和环构象搜索等方法尽可能的遍历配体的优势构象来作为对接的构象库,从而提高准确性!

对接后一般通过结合自由能的打分来进行排序。可能每个配体有多种的结合构象,我们通过综合的评价方法来挑选最有可能的结合模式,比如结合自由能的打分、分子的应力能等,并且通过人为的判断挑选来找到真正合理的结合方式。