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上传时间:2017-03-10 17:34:30
寻找II型神经纤维瘤病的靶点和治疗方法

作者:Reto Baumann and Philip Zimmermann@GENEVESTIGATOR

说明:II型神经纤维瘤病(Neurofibromatosis type II,NF2)是一种罕见的遗传性疾病,常见的症状是听觉丧失和去平衡,这两者都强烈地影响患者的生活质量。目前可找到的功能研究并不多。在Torres-Martin等人进行的研究中(Torres-Martin等,2012)提供了神经鞘瘤的基因表达谱数据,而且上传到了GEO数据库中,被GENEVESTIGATOR软件所收录。
在这项研究中,使用GENEVESTIGATOR,比较这种疾病中与其他癌症类型,并鉴定在该疾病中特异性调节的基因。虽然在分析时,只有极少的关于NF2的转录组研究发表,但通过分析可以发现,在转录水平上,NF2最类似于ERBB2阳性乳腺癌。确定了几个候选靶标,开辟治疗干预的新途径。

方法:



结果:

发现一:找到与前庭神经鞘瘤基因表达标签最相似的的肿瘤
输入Torres-Martin等,2012 文章中的差异表达结果(横轴),得到与输入基因表达趋势相同的实验条件(纵轴).在SIGNATURE工具筛选的数千个条件中,ERBB +型乳腺癌是最相似的,排名最靠前。



这与先前研究调查前庭神经鞘瘤中的细胞信号传导一致。因为,这两种肿瘤都与Her/ErbB受体酪氨酸激酶(RTK)受体家族有关,其中ERBB +型乳腺癌的受体信号分子是生长因子EGF,而前庭神经鞘瘤的受体信号分子是NRG1(Curto et al., 2007; Lallemand et al., 2009)。
事实上,批准用于乳腺癌临床治疗的特异性药物(Bevacizumab ,Sunitinib,Lapatinib等)在目前的临床研究中也用在NF II中(ClinicalTrials.gov:NCT01767792,NCT00589784,NCT00863122,NCT00973739等),支持我们的发现。

发现二:寻找NF2癌症特异表达基因
在Genevestigator中,我们可以进一步寻找在NF2中高度表达但在所有其他类型的癌症或组织中弱表达或非表达的基因。跨越1012种类型的肿瘤和正常组织,选择“cellular Schwannoma”作为目标。
鉴定的前十个探针组代表基因GFRA3,SCN7A,CDH19,NRXN1,ALB,RELN和SORCS1,其中GFRA3是排名最靠前,也就是GFRA3对于神经鞘瘤是高度特异的。缺点:由于该结果来自单个样品,因此需要在其他独立的NF2实验中进行验证。



由GFRA3基因编码的蛋白质,是GPI连接的细胞表面受体,也是GDNF受体家族的成员。该蛋白与RET酪氨酸激酶受体形成信号复合物。GFRA3作为artemin诱导的RET受体酪氨酸激酶自磷酸化的介质,该激酶在NF2中是过度激活的,并且可以在疾病的进展中起作用。
如果在其他NF2样品中证实GFRA3的极高表达,则我们可以得出结论,GFRA3以及RET受体酪氨酸激酶都可以是NF2的有价值的药物靶标。
此外,如果对于这两种蛋白质已经存在特异性抑制剂,它们可能是NF2治疗的有价值的候选。

讨论:

虽然II型神经纤维瘤病(Neurofibromatosis type II,NF2)的转录组数据不多,但是通过分析,寻找到了与NF2癌症具有相似基因表达分子标签的病理状况,揭示了与乳腺癌,特别是与ERBB2阳性癌症的密切关系。这一发现得到了最近的临床试验重新定位乳腺癌药物对NF2治疗的证实(发现一)。
寻找在NF2中特异性表达的基因。 确定了一种非常有趣的细胞表面蛋白编码基因GFRA3,为药物开发和疾病治疗开辟了新的可能(发现二)。

延伸阅读:

Beguelin, W., Diaz Flaque, M.C., Proietti, C.J., Cayrol, F., Rivas, M.A., Tkach, M., Rosemblit, C., Tocci, J.M., Charreau, E.H., Schillaci, R., et al. (2010) Progesterone receptor induces ErbB-2 nuclear translocation to promote breast cancer growth via a novel transcriptional effect: ErbB-2 function as a coactivator of Stat3 Molecular and cellular biology 30, 5456-5472.

Curto, M., Cole, B.K., Lallemand, D., Liu, C.H., and McClatchey, A.I. (2007) Contact-dependent inhibition of EGFR signaling by Nf2/Merlin. The Journal of cell biology 177, 893-903.

den Bakker, M.A., Vissers, K.J., Molijn, A.C., Kros, J.M., Zwarthoff, E.C., and van der Kwast, T.H. (1999) Expression of the neurofibromatosis type 2 gene in human tissues. J Histochem Cytochem 47, 1471-1480.

Evans, D.G. (2009) Neurofibromatosis type 2 (NF2): a clinical and molecular review. Orphanet journal of rare diseases 4, 16.

Evans, D.G., Sainio, M., and Baser, M.E. (2000) Neurofibromatosis type 2. Journal of medical genetics 37, 897-904.

Hansen, M.R., Roehm, P.C., Chatterjee, P., and Green, S.H. (2006) Constitutive neuregulin-1/ErbB signaling contributes to human vestibular schwannoma proliferation. Glia 53, 593-600.

Hartman, Z.C., Yang, X.Y., Glass, O., Lei, G., Osada, T., Dave, S.S., Morse, M.A., Clay, T.M., and Lyerly, H.K. (2011) Title HER2 overexpression elicits a proinflammatory IL-6 autocrine signaling loop that is critical for tumorigenesis.

Lallemand, D., Manent, J., Couvelard, A., Watilliaux, A., Siena, M., Chareyre, F., Lampin, A., Niwa-Kawakita, M., Kalamarides, M., and Giovannini, M. (2009) Merlin regulates transmembrane receptor accumulation and signaling at the plasma membrane in primary mouse Schwann cells and in human schwannomas. Oncogene 28, 854-865.

Li, W., Cooper, J., Karajannis, M.A., and Giancotti, F.G. (2012) Merlin: a tumour suppressor with functions at the cell cortex and in the nucleus. EMBO reports 13, 204-215.

Mautner, V.F., Nguyen, R., Kutta, H., Fuensterer, C., Bokemeyer, C., Hagel, C., Friedrich, R.E., and Panse, J. (2010) Bevacizumab induces regression of vestibular schwannomas in patients with neurofibromatosis type 2. Neuro-oncology 12, 14-18.

McClatchey, A.I., and Giovannini, M. (2005) Membrane organization and tumorigenesis--the NF2 tumor suppressor, Merlin. Genes & development 19, 2265-2277.

Morrow, K.A., Das, S., Metge, B.J., Ye, K., Mulekar, M.S., Tucker, J.A., Samant, R.S., and Shevde, L.A. (2011) Loss of tumor suppressor Merlin in advanced breast cancer is due to post-translational regulation. The Journal of biological chemistry 286, 40376-40385.

Regis, J., Carron, R., Moucharrafien, S., Delsantin, C., Porcheron, D., Thomassin, J.M., Murracciole, X., and Roche, P.H. (2012) Role of radiosurgery and stereotactic radiotherapy in the management of vestibular schwannomas Cancer Radiother 16 Suppl, S70-78.

Stonecypher, M.S., Chaudhury, A.R., Byer, S.J., and Carroll, S.L. (2006) Neuregulin growth factors and their ErbB receptors form a potential signaling network for schwannoma tumorigenesis. Journal of neuropathology and experimental neurology 65, 162-175.