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上传时间:2017-03-10 17:35:04
慢性阻塞性肺病(COPD)患者肺中的基因表达调节

作者: Roberta Minotti and Philip Zimmermann等@GENEVESTIGATOR

说明:在这个例子中,我们在慢性阻塞性肺病(COPD)患者的肺组织中搜索特异性上调的基因。 使用GENEVESTIGATOR,鉴定了与COPD相关的候选基因(在吸烟者群体中),其中一些已知与疾病的发作相关。随后在小鼠数据集中确认来自人平台的结果。

方法:



结果:

发现一:top50特异性表达转录本鉴定
在吸烟COPD患者的小气道上皮细胞(SAEC, small airway epithelial cell)中最特异性上调的转录物的鉴定。纵轴为Genevestigator所收集的所有Perturbations实验条件(比如药物,环境,疾病等干扰条件),以comparing COPD vs. normal small airway epithelial cell samples为target,横轴为target top50条件特异表达基因。



从确定的前50个上调基因中,几个先前已经与COPD和/或吸烟相关联,例如:
UCHL1: ubiquitin carboxyl-terminal esterase L1 (ubiquitin thiolesterase) (Carolan GJ et al., 2006)
AKR1B10: also-keto reductase 1, member B10 (Pastor MD et al., 2013) MUC5AC: mucin 5AC (Caramori G et al., 2004)
CYP1B1: cytochrome P450, family 1 subfamily B, polypeptide 1 (Kaur-Knudsen D et al., 2012)
相比之下,在该分析中鉴定的一些基因尚未与疾病的发作相关,因此是用于研究COPD的新的候选基因。

发现二:COPD特异性表达基因还受哪些因素影响
通过条件搜索,找到了45个扰动条件涉及top50 COPD基因差异表达。再对这45个扰动条件与top50 基因进行聚类。
观察到大多数COPD相关基因在暴露于香烟烟雾的健康个体中被上调(矩阵下方红色条件簇),并且这些基因中的一些也可能参与其它疾病例如乳腺癌或肾癌。蓝色标记的基因簇代表涉及乳腺癌的基因(下调)。黄色标记的基因簇代表在肾癌上调的基因。紫色标记的基因簇代表对除了COPD或吸烟以外的任何扰动没有反应的基因。



发现三:跨物种验证
鉴定为COPD /吸烟特异性基因中的许多基因的功能仍是未知的。为了验证这些假定的生物标志物,动物模型会有帮助。在小鼠COPD动物模型中证实这些基因与人类发现的基因很大一部分是一致的。分析的基因在吸烟条件(红框)下上调。有趣的是,这种病理学特征可以在戒烟或气溶胶烟雾替代(蓝框)时被抵消。



讨论:

通过以上的分析发现,使用GENEVESTIGATOR,我们可以轻松地从3634个实验调节中筛选出候选生物标志物以及用于感兴趣的治疗区域的潜在新靶标(发现一),可以找到标志物的其他疾病或病症(发现二),允许在其他生物体(如小鼠)中轻松确认我们的结果(发现三)。

延伸阅读:

Carolan BJ, Heguy A, Harvey BG, Leopold PL, Ferris B, Crystal RG (2006) Up-regulation of expression of the ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L1 gene in human airway epithelium of cigarette smokers.Cancer Res. 2006 Nov 15;66(22):10729-40.

Pastor MD, Nogal A, Molina-Pinelo S, Meléndez R, Salinas A, González De la Peña M, Martín-Juan J, Corral J, García-Carbonero R, Carnero A, Paz-Ares L. (2013) Identification of proteomic signatures associated with lung cancer and COPD. . J Proteomics. 2013 Aug 26;89:227-37.

Caramori G, Di Gregorio C, Carlstedt I, Casolari P, Guzzinati I, Adcock IM, Barnes PJ, Ciaccia A, Cavallesco G, Chung KF, Papi A. (2004) Mucin expression in peripheral airways of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Histopathology. 2004 Nov;45(5):477-84.

Kaur-Knudsen D, Bojesen SE, Nordestgaard BG. (2012) Cytochrome P450 1B1 and 2C9 genotypes and risk of ischemic vascular disease, cancer, and chronic obstructive pulmonary disease. Curr Vasc Pharmacol. 2012 Jul;10(4):512-20.

Hruz T, Laule O, Szabo G, Wessendorp F, Bleuler S, Oertle L, Widmayer P, Gruissem W and P Zimmermann (2008) Genevestigator V3: a reference expression database for the meta-analysis of transcriptomes.Advances in Bioinformatics 2008, 420747