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上传时间:2017-03-10 17:35:52
炎症性肠病中的特异性调节基因

作者Philip Zimmermann,Frank Staubli和Reto Baumann@GENEVESTIGATOR

说明炎症性肠病(英语:Inflammatory Bowel Disease, 简称IBD)是一组特定的肠道慢性疾病的统称,主要包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)两种。在本研究中,我们使用GENEVESTIGATOR工具来鉴定,与超过3,000种其它扰动条件和疾病相比,在CD和UC中特异性调节的基因,以及这些基因在疾病和各个组织中的变化。通过BD响应基因。

方法:

本案例中,我们寻找在IBD中特异性表达的基因.这种特异性,指的是在CD和UC中差异表达,而在其他实验中没有展示出特异性的基因.



结果:

发现一: 特异性表达基因的寻找
有以下实验和IBD有关:克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)为对象的表达谱研究、以IBD药物Infliximab为对象的表达谱研究、以及与IBD发生部位相同的结肠直肠癌colorectal cancer为对象(target)的表达谱研究。这些数据中找到的特异性top50基因,和其他几千种疾病或扰动条件相比,有了明显颜色的变化,如下图,横轴为Genevestigator所收集的所有Perturbations实验条件(比如药物,环境,疾病等干扰条件),纵轴为target top50条件特异表达基因。



这些IBD特异性表达基因,在IBD药物Infliximab组中的表达趋势,与另外三种实验条件趋势相反。在下图中,在CD,UC以及colorectal cancer表达谱中高表达的21个基因,可以分为三簇,分为A,B,C。



发现二: 从77个表达谱中找到的共表达基因
取其中REG4为研究点,它位于A簇。希望找到在数据库中的各种干扰条件下,与其有共表达趋势的基因,即共表达基因的搜索在仅含有其中REG4被显着调节的扰动的77个表达谱实验上进行检索,发现SPINK4基因也属于A簇,与REG4其距离最近。除此以外, REG4共表达基因有两个相对集中的簇被标出,SPINK4位于蓝簇中。
意味着,SPINK4随着REG4基因的表达,也随之发生表达变化。



那么,SPINK4基因在组织和细胞中,是否也具备了与REG4相似的表达趋势?

发现三: 共表达基因的组织验证
这里挑出两个在上述实验中的两个高表达基因,REG4以及SPINK4进行组织和细胞的特异性表达分析。发现这两种基因在胃肠道的粘液或上皮内皮(mucous or epithelial lining of the gastrointestinal tract)中特异性表达,而且表达趋势接近。
说明这两个基因,除了在响应于疾病和其他扰动方面有非常类似的表达调节之外,它们还在相同组的组织中表达。



Infliximab是FDA批准用于治疗IBD的第一种单克隆TNF-α中和抗体,其通过减轻受影响个体的胃肠道中的炎症起作用。

发现四:IBD药物的其他潜在适应症
我们前面提到,这些IBD特异性表达基因,在IBD药物Infliximab组中的表达趋势,与另外三种实验条件趋势相反。即用药以后特异性下调的这部分基因在CD,UC以及colorectal cancer特异性上调,在Infliximab组中下调,印证了Infliximab可以抑制IBD相关基因。
Infliximab可能也可用于其他适应症,如类风湿性关节炎,因为它与CD,UC以及colorectal cancer有相似趋势,并且在另外三千多个疾病或扰动条件中表达趋势并没有明显变化。通过Infliximab的抑制这些特异性的基因,继而调控了其下游生物过程。



讨论:

上述分析利用GENEVESTIGATOR,从三千多个实验条件和几万个基因中,鉴定在特定疾病或扰动条件中的特异性表达基因(发现一)。
结果产生已知涉及疾病的基因,但也产生了几个新基因。共调节网络分析表明REG4不仅参与感兴趣疾病的反应,而且在其它条件中也受到调节(发现二)。
在与REG4共调节的所有基因(基于对扰动的响应)中,SPINK4突出显示为组织共表达。很可能这两个基因由相同的转录调节因子共同调节。我们的分析还揭示了Infliximab可能治疗的其他疾病(发现三,四)。

延伸阅读:

Baumgart DC and Sandborn WJ (2012) Crohn's disease Lancet 380, 1590-1605.

Fahlgren A, Hammarström S, Danielsson A and Hammarström ML (2003) Increased expression of antimicrobial peptides and lysozyme in colonic epithelial cells of patients with ulcerative colitis.Clin Exp Immunol. 2003 Jan;131(1):90-101.

Feagins LA, Souza RF and Spechler SJ (2009) Carcinogenesis in IBD: potential targets for the prevention of colorectal cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2009 May;6(5):297-305.

Hruz T, Laule O, Szabo G, Wessendorp F, Bleuler S, Oertle L, Widmayer P, Gruissem W and P Zimmermann (2008) Genevestigator V3: a reference expression database for the meta-analysis of transcriptomes. Advances in Bioinformatics 2008, 420747

Lakatos PL, and Lakatos L. (2008). Risk for colorectal cancer in ulcerative colitis: changes, causes and management strategies World journal of gastroenterology : WJG 14, 3937-3947.

Ordas I, Eckmann L, Talamini M, Baumgart DC, and WJ Sandborn (2012) Ulcerative colitis The Lancet, Vol. 380, No. 9853, p1606-1619

Xavier RJ and DK Podolsky (2007) Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel diseaseNature 448, 427-434

van Beelen Granlund A, Ostvik AE, Brenna O, Torp SH, Gustafsson BI, and A Kristian Sandvik. (2013) REG gene expression in inflamed and healthy colon mucosa explored by in situ hybridisation. Cell Tissue Res. 2013 Jun; 352(3): 639-646.