咨询信息

我们的产品覆盖了化学信息学,生物信息学,以及实验室信息管理
针对您的研究需求

我们为您选择最适合您的产品
上传时间:2017-03-10 17:36:24
鉴定Dupilumab的新的潜在适应症

作者Jana Sponarova, Frank Staubli and Philip Zimmermann@GENEVESTIGATOR

说明:Dupilumab是针对IL-4R-α的抗体药物,目前用作皮炎和哮喘的临床实验药物,对中重度特应性皮炎患者治疗的表达谱被发表(Hamilton JD et al,J Allergy Clin Immunol,2014)。我们选择调查在300mg Dupilumab /周的4周治疗,损伤皮肤活检中相对于未治疗损伤的基因表达效应,仅选择具有> 2倍变化的基因--包括182个基因,其中53个被上调和129个被下调。通过Genevestigator,识别新的潜在适应症,以辅助更好地了解药物的生物影响。

方法:



结果:

发现一:导致类似结果的条件的识别(most similar )
在图中,我们寻找输入的一系列Signature(53个上调和129个下调),寻找哪些比较实验条件下与输入基因表达趋势相同.实验结果的相关性越高, 在图排名约靠前. 此图纵轴代表了找到的实验条件, 横轴代表了同样的基因在不同实验条件下的表达差异.红色为相对高表达,绿色为相对低表达.
从图中可以发现,用于治疗炎性疾病的三种其它抗体,即Brodalumab(针对IL-17受体),Etanercept和Infliximab(两种TNF-α抑制剂)用蓝色箭头表示,它们都为抗体药物,排名靠前, 意味着Signature 表达谱与Dupilumab相似性很高。导致类似作用的其它病症是环孢菌素(T细胞免疫抑制剂)和倍他米松(具有抗炎和免疫抑制性质的糖皮质激素),两者在图中用黄色箭头突出显示。
这些找到的条件(颜色箭头),与Dupilumab有类似的试验结果,意味着它们这几种药也许有类似的功效,表明Dupilumab可能更广泛的治疗用途。



发现二:识别Dupilumab新的潜在适应症(most different)
为了进一步研究Dupilumab更为广泛的治疗用途,我们使用Signature工具以相反的方式找到最不同的,而不是最相似的条件。由于已知癌症会引起基因组的大扰动,我们选择非肿瘤性疾病条件,从对应于在2,941个疾病实验28,683个样品中,寻找与自己的Signature实验结果相反的前50个实验条件。
对于给定的182种基因,顶部负相关的病症包括其他特应性皮炎研究(其证实了我们的假设)和几种其他皮肤病症(在图中用蓝色框和箭头标记),例如皮肤移植,热损伤,牛皮癣,红斑痤疮,痤疮等。此外,还鉴定了来自其它治疗领域的疾病,例如类风湿性关节炎,克罗恩病,溃疡性结肠炎或登革热出血热(黄色箭头)。
也就是说,Signature基因,在top50疾病vs对照,与Dupilumab的表达谱药物治疗vs 对照 结果相反,意味着Dupilumab可能对这些疾病有效。




讨论:

我们能够获得两种类型的结果:a)找到引起与Dupilumab相似的转录变化的其他药物,和b)找到该药物的新的适应症。通过软件,可以帮助人们合理设计试验。

延伸阅读:

Hamilton JD, Suarez-Farinas M, Dhingra N, Cardinale I, Li X, Kostic A, Ming JE, Radin AR, Krueger JG, Graham N, Yancopoulos GD, Pirozzi G, Guttman-Yassky E. (2014) Dupilumab improves the molecular signature in skin of patients with moderate-to-severe atopic dermatitis J Allergy Clin Immunol. 2014 Dec;134(6):1293-300.

Hruz T, Laule O, Szabo G, Wessendorp F, Bleuler S, Oertle L, Widmayer P, Gruissem W and P Zimmermann (2008) Genevestigator V3: a reference expression database for the meta-analysis of transcriptomes. Advances in Bioinformatics 2008, 420747