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  • meta MOE,分子模拟,药物设计,Molecular Operating Environment

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上传时间:2018-03-15 10:30:21

MOE (Molecular Operating Environment)分子操作环境,是由加拿大化学计算集团公司Chemical Computing Group Inc.开发的针对制药和生命科学的综合软件系统。它是一个综合的应用环境和技术开发平台,集可视化、模拟和应用开发于一体。

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  • MOE (Molecular Operating Environment)分子操作环境,是由加拿大化学计算集团公司Chemical Computing Group Inc.开发的针对制药和生命科学的综合软件系统。它是一个综合的应用环境和技术开发平台,集可视化、模拟和应用开发于一体。

    MOE 在统一的操作环境下能通过分子模拟、蛋白质结构分析、小分子数据处理以及蛋白质与小分子对接研究等应用工具全方位支持药物设计。



    图形用户界面
    MOE的图形用户界面(GUI)为各种运行平台(从PC到工作站)的用户提供统一的工作环境。菜单和控制面板可根据用户需要定制,用户工作环境也可随意设置。主窗口包括了小分子、氨基酸片段库、核酸和糖类的构建器以及SMILES格式的输入界面。MOE提供多种显示功能,如分子表面形状、蛋白质二级结构和氢键等等。MOE同样支持硬件三维视图。

    分子数据库管理
    数据库有一种基本格式,MDB(Molecular Database),可以高效地处理计算化学中的大量数据,并且能让用户以Excel表格形式快速访问。它可以保存分子动力学、构象搜索、库设计、QSAR等结果,然后用统计和图表的方式分析。

    开发环境
    MOE中大部分应用程序均是用SVL语言编写,并且源代码是公开的。使用SVL文本编辑器,用户可轻易的访问程序内容并修改算法或参数;同样,用户也可以编写其自身需要的应用功能。SVL程序和脚本可在不同的硬件上运行。

    分子建模和模拟
     
    MOE内部的有机化学结构表示方法和灵活的框架体系为分子建模和计算化学提供了可靠的基础。直观的分子编辑器、文件格式处理、验证力场选择、强大的建模应用程序及用户定制性都使得MOE成为工业中最具灵活性的分子建模环境。

    分子模拟前期预处理
    MOE 提供整体的蛋白结晶结构准备模块Structure Preparation 能用于修正结晶结构中的问题,如某些原子坐标缺失、原子坐标无法确定、原子名称错误等问题,生成可用于后续药物设计、筛选的蛋白结构。

    分子力学优化
    MOE含有一个整合的开放式参数的多处理器力场引擎。主要包括AMBER `89/`94/`99, CHARMM22/27, MMFF94(s), OPLS-AA和Engh -Huber模型的参数。除此之外,MOE 和Roche 基于扩展的Hückel 规则开发了能同时适用于大分子和小分子的力场Amber12:EHT和Amber10:EHT。

    分子动力学模拟
    MOE自带动力学模拟引擎。NVE、 NVT、NPT和NPH分子动力学模拟方法可被引入使用,并可选择对原子固定和边界进行设定。此外, MOE还带有和著名动力学模拟软件NAMD的接口,免去了NAMD用户进行分子准备和后续结果分析的繁琐劳动。

    构象分析
    对分子进行构象分析,是进行很多计算,例如药效团搜索的基础。MOE提供了多种方法让用户进行构象分析:
    System Search 系统构象搜索
    Stochastic Search 随机构象搜索
    LowMode MD 低能量高频率模式分子动力学模拟
    Conformation Import 基于片段的高通量构象搜索方法



    量化计算
    MOE提供了主流的从头计算法,半经验算法和密度泛函编码,如GAMESS、Gaussian、ADF和MOPAC的应用接口。并使用图形界面来配置运算和显示结果,如电子密度云、分子轨迹图、能量层次图表及其他属性。
    蛋白建模和生物信息学
     
    MOE平台中经过CASP验证的蛋白质同源建模功能强大且直观易用。无论是普通蛋白还是抗体,单体或多聚体的模建都能在MOE中快速精确的完成模建。通过清晰的三维视图可以直观地看到蛋白质内部的相互作用,也可以绘制出蛋白表面的性质。同时蛋白突变模拟能为生物大分子药物设计提供全新的解决方法。

    同源建模
    CCG对所有的PDB数据进行了处理,修正了很多常见的错误并生成了一个“净化”版本的PDB数据库。“净化”后的数据库经详尽反复的结构聚类处理后生成蛋白质结构家族数据库。通过Needleman-Wunsch算法,能更好的通过全局优化比对找到高度同源蛋白。同时通过隐马尔科夫模型(HMMs)使得算法更加敏感,容易找到真正同源性高的局部片段,这样为用户进行多模板同源模建提供方便。

    抗体建模
    MOE采用特殊优化的抗体建模方法。抗体序列上的每一个框架区以及Loop区都可以在一个丰富的抗体结构数据库当中找到与之匹配的最佳模板。从而保证了抗体建模的高效与精确。

    抗体设计

    蛋白突变模拟
    通过蛋白质设计能模拟蛋白质残基突变后的结构变化,以及突变后和配体的稳定性、亲和力变化。可以通过Rotamer Explorer/LowMode/Dynamic 三种不同的方法生成蛋白质可能的构象数据库,充分考虑到蛋白质残基的柔性。突变后通过高效准确的MM/GBVI及GBVI/WSA打分函数评价突变体的亲和力。



    虚拟突变库设计
    通过虚拟的噬菌体展示方法,可以快速的进行多位点的随机突变,通过对突变体的亲和性变化或稳定性变化的统计可以获得有益突变的列表,指导下一步的饱和突变或实验。



    抗原抗体对接模拟
    新增的抗原抗体对接功能,通过一种特殊的近似模拟算法快速的获得抗原抗体相互作用模型,并可以通过多种不同的打分函数进行亲和力评价。

    翻译后修饰位点预测
    通过对规则的总结结合蛋白质的三维结构信息可以预测蛋白质可能引起翻译后修饰的位点。用户可以选择糖基化、乙酰化、甲基化、亚硝基化、磷酸化等不同的翻译后修饰类型,MOE可以根据知识规则和结构上的空间位阻信息筛选出可能的翻译后修饰位点,并确定连接的基团的方向和构象。

    蛋白性质分析

    表面性质分析
    通过蛋白质表面图可以直观地观察到蛋白质表面的疏水、亲水、正电、负电等性质。而蛋白蛋白表面间的疏水相互作用、正负电的相互吸引作用是引起蛋白沉聚的重要原因。Patch Analyzer 通过按照蛋白表面区域的方法来绘制表面图,能够找到引起蛋白沉聚的区域并标示出该区域内的氨基酸残基,从而为氨基酸突变进而改善蛋白沉聚性质提供重要参考。



    蛋白物理化学性质计算
    基于蛋白的序列和结构,通过模拟的方法可以计算蛋白25种以上的物理化学性质。比如蛋白的分子量、疏水亲水表面积、蛋白等电点、Zeta 电位等。

    基于结构的药物设计
     
    MOE提供了基于结构的药物设计的丰富灵活的多种功能。通过对有机化合物的模拟,用户可以方便地在结合空腔内通过多种不同的方法进行分子设计。通过MOE也可以从各个不同的角度对蛋白和配体的相互作用进行可视化观察或是评价其亲和力强度。

    配体-受体对接
    将小分子对接到大分子结合位点中。MOE灵活的对接模块允许您通过多种不同的方法进行对接,最终结果可根据多种不同的打分函数排序。对接中也可方便的通过药效团来限定重要的相互作用。



    基于片段的药物筛选
    在受体的配体结合口袋内寻找适合片段结合的位点并预测其结合方式。可以在同一个结合口袋内寻找多个潜在的结合片段,再基于de novo design的方法或者基于片段的方法连接成一个活性分子。



    基于结合位点的药物设计
    在确定结合空腔的前提下,通过MOE良好的用户交互性能,可以在结合空腔中进行分子的优化设计。同时能实时返回优化后分子的属性信息,如分子量、logP、潜在毒性、可合成性、分子应力能、以及和受体的亲和力等信息。同时在指定分子片段库的前提下,也可以在结合空腔中直接进行片段生长,从而帮助寻找能增强亲和力或改善ADMET性质的片段。



    基于片段的药物设计
    MOE提供多种不同的功能模块针对不同的应用场景全方位的支持基于片段的药物设计。灵活方便的片段数据库生成方法允许用户定义自己内部的片段数据,更加有效地进行药物设计。MOE提供四种进行片段设计的方法:骨架置换、片段生长与连接、MedChem转化、BREED——3D配体生成器。

    3D-RISM 水分布结构分析
    3D-RISM是一种液态密度函数理论,能够计算液相环境下溶质周围氧原子和氢原子三维密度。这种方法直接计算,并非基于动力学模拟或者蒙特卡洛模拟,因此从计算速度上比动力学模拟方法要快几个量级。计算的密度结果和溶剂化自由能能够对应显示在溶质或者复合物周围。同时通过高斯积分方法能精确预测水分子坐标,帮助您放置显性水分子。并通过溶剂化自由能等参数对水分子放置位点的可能性进行排序。



    2D活性位点相互作用速写图
    利用“蛋白--配体”相互作用图谱能很容易的确定活性位点的极性、疏水、酸性和碱性残基。可以看到暴露在溶剂中的配体原子,与配体原子有紧密接触的残基,以及骨架和侧链上氢键供体和受体的相互作用。



    活性位点检测
    通过一个基于Edelsbrunner的α形状的快速几何算法,可以检测出“蛋白-配体”和“蛋白-蛋白”之间潜在的结合位点。根据可及疏水接触表面,可以对大分子结构上的每个位点进行排序。 这些活性位点可以采用“假原子”形象地显示并表征出来,用于对接计算或者作为全新配体设计的起点。



    化学信息学与高通量发现
     
    MOE内嵌的方法可以应用于大批量分子属性计算、建模和模拟。分子属性计算、定量构效关系模型建立、指纹图谱、聚类和多样性分析均可以应用于高通量的化合物筛选分析。

    定量构效关系(QSAR)
    在MOE里,您可以计算超过600种分子描述符,可以使用线性、概率和决策树方法来构建二维的QSAR/QSPR模型。MOE中也提供3D-QSAR模块——AutoGPA,基于CoMFAD力场的三维QSAR方法。

    “结构-活性”报告 (SAReport)
    SAReport包括成熟的分析方法,帮助科学家确认重要的化合物组,以便更为有效地决定合成方向。在一个药物发现项目中,随着实验数据的增加,对于科学家和管理者而言,跟踪信息通常会很困难。SAReport将信息统一在一个框架下,以便科学家和管理者做出更好的决策。

    药效团建模
     
    MOE的药效团建模是一种强大的产生并利用3D几何信息进行新颖活性化合物搜索的方法,特别是当缺乏受体结构信息的时候。药效团方法使用一种概括化的配体代表方法和几何约束,可以避免2D方法引起的结构和化学类别偏差。

    药效团查询编辑器
    从分子叠合或复合物结构出发,使用交互式编辑器构建3D药效团查询模型。应用药效团查询过滤构象数据库,满足药效团模型的即为确定获选的活性化合物。可以使用药效特征布尔表达式,或包含体积、排斥体积、包括体积等形状约束,或可选的SMARTS化学样式等方式来优化查询。



    基于EHT的药效团注释方法
    全新的基于EHT的药效团注释方法能通过理论计算迅速、准确地计算化合物上O/N 的氢键受体、供体的强度。与经典的基于SMARTS 匹配的方法不同,通过EHT 的方法能考虑原子所处的化学环境,充分考虑周围基团原子的影响,精确的计算氢键受体、供体的强度。此外,通过EHT能注释较弱的C-H上H的氢键供体强度以及非经典的卤键。


    数据内容与开发环境
     
    除了图形界面应用外,MOE还提供了开发工具箱可以让用户修改已有的应用功能,或是创建生命科学领域的新的应用功能。分子模拟专家、应用程序开发者以及普通用户可以通过共享MOE这同一个软件系统而获益。由应用程序开发者编写的功能可以由分子模拟专家验证,随后发布给普通用户在图形界面或网页界面下使用。

    科学向量语言(SVL)
    SVL是MOE内嵌的命令语言、脚本语言和应用程序开发语言。SVL是 "化学敏感" 计算机编程语言,有超过1000个特定的函数可以进行化学结构及相关分子对象的分析与操作。SVL是一种简洁的高级语言,通常的SVL程序要比同等功能的C或Fortran程序小10倍以上。SVL源代码编译成“字节码”形式,随后可以在基本运行环境里解译,因此SVL程序本质上可以在各种不同的计算机硬件及操作系统间兼容运行。