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我们的产品覆盖了化学信息学,生物信息学,以及实验室信息管理
针对您的研究需求

我们为您选择最适合您的产品
上传时间:2016-04-12 17:53:22
康昱盛科技是国内第一家致力于为生物制药领域提供分子动力学模拟服务的专业信息科学解决方案公司。​我们提供分子动力学模拟服务的应用科学家均为来自海内外著名高校或科研机构的研究人员,在药物和生物体系的分子动力学模拟方面拥有丰富的经验。利用分子动力学模拟,可以优化同源模建的结构,预测药物与靶标蛋白或DNA的相互作用模式与结合自由能,验证对接、药效团等虚拟筛选的结果,提高命中率,以及研究蛋白-蛋白或蛋白-DNA相互作用等。

还在做分子对接吗?是否感觉实验数据+分子对接已经不能满足审稿人的胃口了?是否对分子对接的结果可靠性产生怀疑了?是否想得到更多更丰富的分析手段与数据?试一下分子动力学模拟吧!分子动力学(Molecular Dynamics, MD)模拟是近年来飞速发展的一种分子模拟方法,它以经典力学、量子力学、统计力学为基础,利用计算机数值求解分子体系运动方程的方法,模拟研究分子体系的结构与性质。作为继实验和理论两种研究方法之后,研究分子体系结构与性质的第三种科学研究方法,分子动力学模拟已经被广泛应用于化学化工、材料科学与工程、物理、生物医药等科学和技术领域,起到越来越重要的作用。该技术不仅可以得到原子的运动轨迹,还可以观察到原子运动过程中各种微观细节。它是对理论计算和实验的有力补充。

图1 使用分子动力学模拟发表的SCI论文数量

分子动力学模拟的研究内容
  • 大分子与小分子相互作用(药物与靶标相互作用)
  • 大分子之间的相互作用(蛋白-蛋白相互作用)
  • 溶剂与溶质相互作用
  • 大分子、小分子三维结构的优化
  • 结构与功能、性质的关系

表1 使用分子动力学方法发表论文的学术期刊

分子动力学模拟的优缺点
  • 动态的研究方法
  • 丰富的分析手段
  • 与分子对接、药效团等分子模拟方法无缝结合
  • 难上手:软件使用较复杂(需命令行操作),
  • 难精通:需要化学、生物学、分子力学、统计力学的理论基础
  • 门槛高:需要一定计算资源(并行计算平台)支撑

常见应用情景
  • 优化同源模建的结构
同源模建技术通常基于经验的算法与知识库的搜索,模建出的结构与模板具有较高相似度。对于模板的非保守区或者无模板序列的模建结果则具有较高的随机性与较低的准确性。使用分子动力学模拟技术可以从分子力学的角度优化整体的结构,提高同源模型的合理性和准确性。
  • 预测药物与靶标蛋白、DNA的相互作用模式与结合自由能
通常生物学家获取了生物活性数据或某种实验现象后,需要了解更深层的机制,但往往有时实验无法或较难进行深入研究,这时最合适的方法就是利用分子动力学模拟获得理论上的解释,现象与机制相结合使研究的意义获得升华。
  • 验证对接、药效团等虚拟筛选的结果,提高命中率
分子对接和药效团等常用的虚拟筛选方法,由于其原理的限制,兼顾筛选速度的考虑,通常假阳性率较高,筛选命中率有限。使用分子动力学模拟方法充分考虑了受体的柔性、溶剂效应、诱导契合作用等因素,具有更高的准确性,可以为虚拟筛选进行进一步的验证,提高命中率。
  • 蛋白-蛋白相互作用
蛋白-蛋白相互作用比较复杂,大分子的柔性较高,可旋转键较多,预测相互作用的构象比较困难。在提出假设后,通过分子动力学模拟可以验证蛋白相互作用的稳定性,以及通过丙氨酸扫描等方法确定相互作用的关键残基,为实验数据提供支持,或为寻找可突变的位点提供来源。
  • 分子动力学模拟流程
通常,分子动力学模拟的流程视具体的研究对象、研究目的而异,大致分为体系的构建、能量优化与模拟、数据分析等三个阶段,并可按需灵活定制。图2展示了分子动力学模拟研究受体-配体相互作用的一般流程。

可选分析项目通常包括:
  • 分子构象采样(聚类分析、优势构象识别)
  • 相互作用分析(氢键网络、Contact-Map)
  • 结合自由能计算(MM-PBSA、TI、FEP)
  • 骨架波动分析(RMSD、RMSF)
  • 热点残基分析(Alanine-scanning,Energy-decomposition)
  • 构象转变分析(PCA、Energy-landscapeplotting)
  • 理化性质分析(能量、体积、压强、温度、密度监测)



高级方法

针对不同的研究目的,常规分子动力学模拟无法解决全部问题,为此我们提供其他的高级分子动力学模拟方法,为具体课题进行定制。常见的包括:
  • 膜蛋白分子动力学模拟
真核生物基因组中,膜蛋白的比例约为30%。膜蛋白参与了细胞中的各项生命进程,有多达70%的药物靶标都是膜蛋白。为了更好的模拟膜蛋白,需要构建包括磷脂双分子层在内的膜蛋白溶液体系。除了标准的分子动力学模拟之外,确定膜蛋白与膜的相对位置与方向,构建充分平衡的稳定的膜体系结构等,都是相对复杂和精细的工作。
  • 拉伸分子动力学(SMD)
拉伸分子动力学模拟使原来在微秒至秒时间范围内发生的生物化学过程可以在纳秒尺度内进行模拟,从而动态再现目前实验所无法提供的配体与受体的结合或解离过程,比如在配体上施加一个类似原子力显微镜探针的作用力或简谐势,加速其从受体分子的解离,不仅可以得到解离过程中作用力随时间变化的曲线,而且可以记录下整个模拟过程中系统的动态变化信息,对分析配体与受体间的相互作用、配体诱导蛋白质的构象变化、配体和受体的选择性结合与最优结合路径的判定,都提供了支持。过去几十年,这种方法已经被广泛应用到配体与受体解离,蛋白质去折叠,蛋白-蛋白相互作用等多方面研究。
  • 副本交换分子动力学(REMD)
在副本交换分子动力学模拟中,一系列非相互作用的副本系统被重新构建,覆盖了从低温到高温很宽的温度范围。对每一个副本分别进行独立的分子动力学模拟。根据Metropolis 标准,在温度上相邻的每个副本的构型可以进行交换。因此,REMD 模拟可以使低温构型空间逃离局部势能最低点,与传统的动力学相比,REMD 模拟可以在更大的构型空间上取样。但是这个方法的缺点是计算量非常大,副本数目与系统的自由度N成正比。



我们的优势

康昱盛科技是国内第一家专为生物制药领域提供分子动力学模拟服务的专业信息科学整体解决方案公司。我们提供分子动力学模拟服务的应用科学家均为来自海内外著名高校或科研机构的研究人员,在药物和生物体系的分子动力学模拟方面拥有丰富的经验。已经完成了多个相关课题,既有利用分子动力学模拟从生物活性出发得到了新颖的机制,又有通过分子动力学来完成高精度的虚拟筛选,得到了有活性的命中化合物。实验和计算相辅相承,很多成果都发表在生命医药领域的各类SCI学术期刊上面。我们的研究人员通常要求对生物实验也有充分的了解,可以通过简单的描述快速了解项目的情况,并视委托方需求,迅速建立一套可行的学术研究方案,免去大量文献调研的时间。此外,我们与多个高校或研究机构有合作,对于一些复杂问题可以咨询业内专家的意见与建议。并且,我公司代理的其他优秀的分子模拟软件(如MOE\ChemAxon\StarDrop),可以与分子动力学模拟服务配套使用,发挥协同优势。全部计算完成之后,可以按照委托方的要求出具中英文分析报告,也可以协助英文学术论文或专利等的写作,以及提供投稿建议等。



服务流程

客户提出需求->康昱盛提供初步方案->双方协商方案细节与定价->康昱盛提供分子动力学结果->客户反馈->后续跟进服务

联系我们

Tel: +86-21-54975000-803


E-mail: marketing@cloudscientific.com



已发表的代表论文

1.     Ge, H.; Liu, G.; Xiang, Y.-F.; Wang, Y.;Guo, C.-W. et al., The mechanism of poly-galloyl-glucoses preventing influenza A virus entry into host cells. Plos One.2014, 9, e94392.

2.     Ge, H.; Liu, J.; Zhao, W.; Wang, Y.; He, Q.et al., Mechanistic studies for tri-targeted inhibition of enzymes involved incholesterol biosynthesis by green tea polyphenols. Org. Bio. Chem. 2014, 12, 4941-51. (Highlighted by "Taking inspiration from green tea". ChemistryWorld. 2014, May 1)

3.     Ge, H.;Wang, Y.; Li, C.; Chen, N.; Xie, Y. et al, Molecular dynamics-based virtual screening: accelerating the drug discovery process by high-performance computing. J. Chem. Inf. Model. 2013,53, 2757-2764.

4.     Liu, H.; Ge, H.; Peng, Y.; Xiao, P.; Xu,J., Molecular mechanism of action for reversible P2Y12 antagonists. Biophys. Chem. 2011, 155, 74-81.

5.     Chen, N.H.; Ge, H.; Xu, J.; Cao, Z. X.; Wu, R. B., Loop motion and base release inpurine-specific nucleoside hydrolase: A molecular dynamics study. Biochim. Biophys. Acta 2013, 1834, 1117-1124.

6.     Zhang,G. D.; Ge, H.; Gu, Q.; Xu, J., Predicting hiCE inhibitors based uponpharmacophore models derived from the receptor and its ligands. Science China-Chemistry 2013, 56, 1402-1412.

7.     Huang,D.; Gu, Q.; Ge, H.; et al., On the Value of Homology Models for Virtual Screening: Discovering hCXCR3 Antagonists by Pharmacophore-Based and Structure-Based Approaches. J. Chem. Inf. Model. 2012, 52, 1356-1366.

8.     Cao, Y.Y.; Wang, L.; Ge, H.; Lu, X. L.; Pei, Z. et al., Salvianolic acid A, apolyphenolic derivative from Salvia miltiorrhiza bunge, as a multifunctional agent for the treatment of Alzheimer's disease. Mol. Divers. 2013, 17,515-524.