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上传时间:2017-06-30 16:09:32
美国犹他州奥格登市一个家族两代人中有3名男孩莫名其妙地死于同一种怪病。他们都有一些特殊的症状,比如外表苍老,面部异常及发育迟缓等。2009年的11月,来自盐湖城犹他生物医学研究基金会(Utah Foundation for Biomedical Research)的遗传学家Gholson J. Lyon到访这户人家,并发现他们出现了第4名患者。这个孩子在几个月之后不幸夭折,Lyon等人将这种怪病命名为奥格登综合征(Ogden Syndrome)。

Note: Lyon, Gholson J. and Bird, Lynne M. and Rope, Alan (2013) X-linked Malformation and Infantile Lethality Syndrome (provisionally named Ogden Syndrome). In: Inborn errors of development. Oxford University Press, Oxford; New York. ISBN 9780195306910

在此案例中,对一个患有奥格登综合症的病人进行测序,得到VCF文件.那么,如何来解读这个测序的数据?



Uploading and Annotating the Sample:

得到VCF文件以后,如何上传? 请具体操作步骤请参考User Guide: 4. Data Upload以及User Guide: 5. Sample Annotation.下图的是已经上传好的奥格登综合症的病人的变异. 点击 "view annotation" 即可看其注释:



Navigate to View Your Variants:

通过点击"view annotation" 可以得到下述界面。


再通过点击右上角的”Variants”可以得到下述注释界面,在此界面中可以操作过滤和按照分值来排序。



Use Filters to find Putative Causative Variants:

如何筛选通过测序得到的变异?通过"Filter Cascade"旁边的铅笔按钮来进行变异筛选,找到致病性的变异位点。

方法如下:



接着,进行"Variant Consequence" 筛选:


增加filters "Effect on protein coding": Missense or Nonsense or Stoploss or Frameshift。




接下来 "Variant Frequency"

由于该疾病属于罕见病例,所以在这里设定频率如下:



接下来"Variant Functional Score"





设定好以后,往下拉,看到"Known Disease Association" and "User-Created Analysis Information",在这里我们无需增加选定,直接跳过。



为了保存以上的设定,留待下次分析其他数据,可以通过这样来设定:点击右上角的 "Save" 按钮,再给这次的设定命名,最后点击即可 "Save Filter"。



Examine Details of Final Variants

对过滤后的变异进行查看。如果得到的变异数目为0,也许我们的过滤标准太严格,可以通过点击“X”来取消过滤。点击Variant Details"即可查阅该位点的详细信息。





也可以增加或者减少需要展示的列。点击右上角的"Edit Columns" ,可出现下面的界面进行选择:


点击 "Variant Function Score"


加入 "prediction" 列: FATHMM Prediction, LRT Prediction, MetaLR Prediction, Mutation Assessor Prediction, Mutation Taster Prediction, PP2 HDIV Prediction,PP2 HVAR Prediction, Radial SVM Prediction, and SIFT Prediction.


利用多个预测方法来推测致病性



在这些变异中,RGAG1基因上的变异通过致病性预测,得分低于另外几个变异的致病性得分。所以这个变异在此不被认为是罕见疾病的致病性变异。

接下来,是MAGEA3 上的一个变异。只有PP2HDIV预测这个变异为“D”即damage, 而 PP2 HVAR 预测为P即可能有害。对于Mutation Assessor 评判为M即为中性。

对于最终的NAA10基因上的变异, 以下的这些预测算法都预测其变异是有害的:SIFT, PP2 HDIV, PP2 HVAR, LRT, 以及Mutation Taster.同样,对于Mutation Assessor 评判为M即为中性。

有大量的证据来怀疑这一变异基因的naa10确实可能导致罕见的X连锁的隐性遗传病。这样就发现了候选的致病变异来进行后续的进一步调查和治疗。